阻塞性睡眠呼吸暂停的个体化治疗：机遇与挑战

睡眠监测  阻塞性睡眠呼吸暂停 (obstructive sleep apnea，OSA)是一种常见的睡眠呼吸疾患。其发病率逐年上升，流行病学调查估计，全球有近10亿的OSA患者，其中中国人群的发病率高。近年来已经认识到，OSA是一种异质性疾病，其在临床表现、发病机制及治疗反应等方面存在个体差异。目前单纯依照呼吸暂停低通气指数 (apnea hypopnea index，AHI)的诊断和管理方案显然是不足的。而作为 OSA的一线疗法，持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP) 治疗失败率高，依从性差，国内大部分OSA患者没有得到规范诊治。因此，单一的治疗方法并不适用于所有 OSA患者，需要根据其临床特征和病理生理机制分型，实行个体化治疗。

临床分型

2014年冰岛的研究团队使用聚类分析的统计学方法，将OSA患者按照临床症状、合并症及量表评分等，分为失眠型、轻微症状型和日间嗜睡型。随后在全球包括中国在内的多家睡眠中心得到了验证和补充，大致可总结为以下几类。

（1）经典型：肥胖男性为主，主要表现为嗜睡，AHI高，单用CPAP治疗有效。

（2）老年合并症型： 以年龄大、合并症多为主要特点，心血管疾病高发，CPAP治疗受益低，应积极管理合并症。

（3）失眠型：中年女性多见，表现为入睡困难或早醒，CPAP治疗依从性低，认知行为治疗是关键。

（4）青年打鼾型：这组患者年龄小通常非肥胖人群，临床仅表现为打鼾，CPAP疗效一般可尝试辅助口腔矫正器等替代治疗。

发病机制

OSA主要表现为睡眠期间反复发作的上气道部分(低通气)或完全(呼吸暂停)塌陷，从而导致间歇性低氧和睡眠片段化，其发生心血管疾病、代谢性疾病和神经认知障碍相关疾病的风险显著增加。

OSA患者的发病机制包括解剖结构和非解剖结构的参与。解剖结构因素包括肥胖和颅面部异常，均不同程度地造成了上气道狭窄。肥胖导致气道周围区域(软组织、舌和咽侧壁)脂肪堆积过多是咽部气道狭窄的主要原因。除了肥胖，颅面特征(如下领角度和面宽)也与 OSA密切相关，且存在人种差异。研究发现，在已经除外肥胖因素影响的情况下，中国人群仍比欧美人群拥有更高的睡眠呼吸疾病发病率，提示中国患者受颅面限制影响更大。研究发现，中国人群易存在导致OSA的颅面结构问题，如软腭后区小、软腭体积大、颅面限制 (颅底短及上下颌短)等。 

非解剖学因素包括上气道扩张肌功能异常、低觉醒阈值和高回路增益 (通气控制系统不稳定)。近年来发现，非结构因素对OSA发病也具有重要影响。据报道，70%的OSA患者存在一种或多种非结构因素损害，相关治疗的研究逐渐增多。PALM理论模型综合了OSA发病的结构和非结构因素，包括气道临界闭合压、觉醒阈、环路增益上气道扩张肌功能，并根据不同OSA患者间的发病因素占比分为3种亚型。PALM 1型是结构因素为主型，PALM 3型是非结构因素为主型，PALM  2型介于两者之间，可根据分型重点针对解剖结构/非解剖结构或联合干预治疗。

个体化治疗

目前，大多数现有的OSA治疗都主要针对上呼吸道解剖结构，旨在预防睡眠时期的咽部塌陷。其中CPAP仍是OSA的一线治疗方法。然而，受患者接受度和依从性的限制，CPAP在中国OSA患者中普及率相较于西方国家仍偏低。随着现代技术的进步，现代CPAP设备通过网络实现远程家庭监护，进行交互式指导和随访，极大地提高了患者依从性，可作为未来中国CPAP设备开发和改进的重要方向。

上气道手术存在有效率低、手术费用高和术后并发症等问题。近年来，国内多项研究报道，通过术前筛选和判断手术大受益人群、精准评估阻塞平面、联合治疗等方法可提高手术有效性。针对中国重度 OSA患者的颅面骨性狭窄问题，相关术式如双颌前移可大限度地增大颅骨的空间，改善面部骨骼结构，有效降低AHI，术后有效率可达85.5%。口腔矫治器可有效扩大口咽腭咽并通过加强咽部软组织预防气道塌陷，因其无创、简便、依从性高适用于轻度 OSA或单纯鼾症患者，国内报道也可应用于术后辅助治疗。其他二线疗法如减重可有效改善肥胖 OSA患者的严重程度，体位疗法可改善仰卧位依赖性睡眠呼吸障碍，临床上可根据不同患者选取适合的治疗方案。

针对咽部肌肉功能方面，上呼吸道肌肉训练可使AHI降低，尤其对于轻中度OSA患者的疗效更佳。舌下神经电刺激可通过激活颏舌肌，改善咽腔塌陷，有效降低AHI，但目前暂未在中国患者中推广应用。近年来，相关药物研究为OSA治疗提供新思路。针对高环路增益方面，如氧疗和乙酰唑胺可有效降低OSA患者的环路增益，相关研究在国内较少。

针对低觉醒阈方面，已发现药物如艾司佐匹克隆可提高觉醒，显著降低AHI，且并不会加重夜间低氧。具有低觉醒阈的OSA患者，在不影响咽部肌肉活动情况下可适当加用镇静剂辅助治疗。近期一项研究显示，相比于欧美人群，低觉醒阈在中国中重度OSA患者中较为少见，提示中国OSA患者发病主要归因于解剖结构因素而欧美人群非解剖因素因素更常见。因此，个体化治疗仍需考虑人种差异。

中国患者特点

中国OSA患者个体化治疗特征和应用可总结为： 

（1）解剖结构因素方面，中国患者颅面骨性结构影响更大，欧美人群受肥胖影响为主;

（2）中国OSA患者存在特征性的颅面结构：软腭后区小、软腭体积大、颅面结构限制 (颅底短及上下颌短)，可借助颅面摄影作为分型工具;

（3）国内OSA患者的治疗现状仍不乐观，近2/3的OSA患者在诊断后未接受规范治疗，近1/2的OSA患者对治疗不满意;

（4）其他针对解剖机制的传统疗法如减重/口腔矫正器/手术等疗效不一，主要用于CPAP失败后的二线及辅助治疗;

（5）针对中国OSA患者的颅面结构问题，近年来发展了多种个体化的改良术式和口腔矫正装置，联合术前筛选和精准定位阻塞平面，可极大地提高OSA治疗有效率;

（6）中国人群受解剖结构因素影响为主，非结构因素治疗可能有限。

小结和展望

总之，AHI这项单一指标并不足以反映患者个体差异和发病因素的参与权重。因此，有必要进一步探索OSA临床亚型，推进个体化策略以提高OSA的治疗效果。我国目前仍处于OSA精准医学探索的早期阶段，如何更好地将个体化治疗应用于中国OSA患者，仍是目前睡眠领域的研究重点和挑战。期待未来更多的临床研究投入到相关问题上推动睡眠医学领域的进一步发展。